一次性使用透析器产品注册技术审查指导原则
 
一、前言
本指导原则系对一次性使用透析器产品注册申报资料的一般要求，旨在提高注册申报资料质量及技术审评效率。 申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对申请人/生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。
本指导原则是该类产品注册申报资料一般性要求，注册申报资料可依据产品自身特点有所侧重。
二、适用范围
本指导原则适用于直接采用行业标准YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》及部分采用本标准的透析器类产品，包括传统透析器和高通量（超滤系数大于20ml/mmHg.h）透析器。
三、基本要求
（一）产品的技术报告
产品的技术报告应系统地论述申报产品的研究、设计、开发过程。提供申报产品的用途、技术特征、产品的设计、工艺方案及有效性验证、安全性评价、标准的制订及依据等技术资料。
1、原材料
(1)材料组成
应明确产品各部分组成材料（包括透析膜、外壳、封口胶、粘合剂、端盖、密封圈等）的化学名称、分子量、型号（或级别）等。生产企业应尽量选择有相关医学应用史的原材料，同时提供原材料生产厂家的资质证明。
(2)材料特性
包括各种原材料的物理、化学特性、质量标准、生物学评价资料及相关研究报告。原材料特性是产品最终质量控制的重要因素，建议提供申报产品原材料完整配方（包括增塑剂、添加剂和着色剂等）。
2、产品的生物学评价
产品的生物学评价应参照GB/T 16886系列标准进行（应考虑累计作用时间），生物学评价应包括下列项目：
(1)细胞毒性；
(2)致敏；
(3)刺激或皮内反应；
(4)全身急性毒性 ；
(5)遗传毒性；
(6)血液相容性 ；
(7)亚慢性毒性；
(8)植入；
(9)可沥滤物化学分析；
(10)附加试验：慢性毒性、致癌性。
3、产品结构组成
申报资料应提供产品结构示意图，标明各部分结构，明确不同型号产品之间的区别。其中透析膜的结构是决定产品性能及临床应用效果的关键技术指标，包括：
(1)膜面积的大小；
(2)纤维数量；
(3)纤维内径；
(4)纤维壁厚；
(5)孔径范围、孔隙率等。
另外，透析膜若有其他特性，如对某些蛋白因子的特异性作用等也应详细阐明，上述指标应有相应的数据及电镜图片支持。
4、性能测试
透析器性能的描述及测试应包括：
(1)密合性；
(2)接口类型；
(3)清除率；
(4)超滤率；
(5)压力降；
(6)预充血容量等。
清除率和超滤率是透析器的两个主要功能参数，也是评价透析器质量的关键指标。常用尿素、肌酐、磷酸盐、维生素B12的清除率作为评价透析器滤除性能的指标，对于高通量透析器还应提供β2微球蛋白的清除率性能测试或临床评估资料，超滤率（ml/h）是评价透析器对水清除能力的指标。需要注意的是上述指标的试验条件应明确，清除率试验应覆盖生产厂规定的血液流速和透析液流速范围，超滤率试验应覆盖生产厂规定的跨膜压和血液流速的范围。
注册检验产品型号应是能代表申报产品安全性和有效性的典型产品。对于膜材料和膜结构相同的同一注册单元不同膜面积产品，应选择不同膜面积（<1.4m²,1.4m²-2.0m²,>2.0m²）产品进行物理性能的注册检验；检测产品具有代表性的说明应从产品的材料、工艺、结构及适用范围等方面进行论述，而非产量最大的型号。
标准YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官-血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》中溶质清除率、超滤率应采用国际通用的表述方式，与1991年版标准比较其测试条件发生了改变。上述指标的确定应由相应的试验方法作为支持，也可采用标准的试验方法，试验条件应尽可能模拟临床使用条件。
5、灭菌
灭菌方法及灭菌过程的确认与常规控制要求可参见GB 18278《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求 工业湿热灭菌》、GB 18279《医疗器械 环氧乙烷灭菌 确认和常规控制》、GB 18280《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求 辐射灭菌》。无菌器械一般都要求符合10^-6的无菌保证水平(SAL)。递交材料应该包括以下信息：
(1)灭菌方法 ；
(2)验证方法和无菌保证水平（SAL）；
(3)描述保证方法 ；
(4)辐照剂量；
(5)环氧乙烷灭菌产品中环氧乙烷及2-氯乙醇残留量 ；
(6)热原相关信息；
灭菌方法的选择必须充分考虑灭菌对材料性能的影响以及可能带来的危害作用。灭菌方法应与包装材料相适应，不同的灭菌方法对包装材料的要求不同，如环氧乙烷灭菌，包装既要能阻菌，又要能通气，又如用γ射线灭菌产品应考虑射线辐照耐受性。
灭菌条件的选择对于灭菌效果也有非常重要的影响，生产企业应提供确定的灭菌方法和详细的灭菌条件、程序步骤。
6、有效期的确定
有效期应根据透析器产品在实时储存条件或加速试验条件下的试验数据确定，试验项目包括：
(1)应用性能测试；
(2)生物相容性试验；
(3)包装完整性检查 。
（二）产品的风险管理资料
生产企业应按照YY/T 0316-2003《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求，对能量危害、生物学危害、环境危害、有关使用的危害和由功能失效、维护不周及老化引起的危害等分析及相应的防范措施，剩余风险评价等。风险分析报告内容应完整，至少包括①风险管理过程；②管理体系与相关人员素质；③安全风险分析：产品设计、开发，材料的选择与使用，产品制造过程，保管与运输，使用过程，风险的最大危害与分析等；④风险的评估：危险的严重水平、风险可接受性等相关内容。
1、申报产品风险分析应包括产品工艺控制的相关数据及研究资料。如生产工艺使用粘合剂、溶剂、制孔剂等对人体有潜在毒性的物质，应提供其毒性及残留量验证情况等评价资料。
2、透析器的灭菌方法及残留物的安全性评价也是重要评估项目。如透析首次使用综合症的发生就和灭菌后残留的环氧乙烷密切相关，不仅不同材料需采用不同的灭菌方法，而且灭菌后的残留物也不相同，都需进行生物学评价。环氧乙烷残留量的控制可参照行业标准YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》。
3、热原反应是透析器严重的不良事件之一。热原是用灭菌的方法无法消除的，除内毒素外还存在其它可引起热原反应的化学物质，因此必须从生产工艺及过程控制来防止热原物质侵入产品，进行热原检测时宜用兔法进行检测，而不应仅依赖检测内毒素来判定潜在热原反应的大小。
（三）产品的标准
注册产品标准应根据产品的质控特征确定产品安全有效的技术要求，可直接引用或部分采用行业标准《YY0053  心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》，制定注册产品标准的技术指标应不低于行业标准适用条款和说明书中产品技术指标描述。对于不适用项目应在标准编制说明中予以说明，注册产品标准中技术要求及试验方法均应经过验证。
（四）产品的临床资料
临床试验资料应严格按照《医疗器械临床试验规定》的要求提供，另外，还需注意以下几方面的内容：
    1．试验方案
(1)试验对象应具有代表性，对入选标准和排除标准应有详细说明。
①入选标准：试验对象应具有代表性，试验对象的选择原则上应为透析稳定的慢性肾衰竭成年患者，标明年龄、性别、原发病、特殊要求等。
②排除标准：如试验对象伴有严重贫血，感染，肿瘤，活动出血，严重心、肝、肺脏疾病，精神异常或病情不稳定等患者等，或有其他不适合试验的情况，如产品有风险、对患者有伤害或影响疗效。
(2)如采用对照组，一般应选择透析参数和膜材料相似的透析器，试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察及术后随访时间应一致，对照组与试验组应按随机原则分配；如采用标准对照，应选择行业公认临床指标。
(3)采用多中心研究时各中心方案应一致。
(4)足够的样本量，符合统计学要求，统计分析应以例为单位，采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件。
(5)临床型号应选择透析器膜面积小于1.5m² 、大于1.5m² 的型号分别进行临床试验。
(6)评价指标
①一般指标：血常规。
②生化指标：血浆肌酐、尿素氮、钾、钠、钙、氯、磷、二氧化碳分压（PCO_2）、白蛋白、球蛋白、C-反应蛋白、β2-MG（高通量透析器）。
③主要评价指标：透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）。
④次要评价指标：整体透析肌酐、尿素氮清除率、尿素下降率（URR）、超滤率、血磷、C反应蛋白（CRP）、血气（透析开始和15min）、产品顺应性。
⑤生物相容性试验：透析开始后15min白细胞、血小板下降率。
 (7)评价方法
①超滤率：
超滤率（ml/h）=总除水量（ml）/治疗时间(h)
②透析溶质清除率：
                         
在公式中，和采用的浓度单位相同。公式中：
是指血液透析器或血液透析滤过器血液入口的溶液浓度；
是指血液透析器或血液透析滤过器血液出口的溶液浓度；
是指产品入口端的血液流率；
是指滤过液流率（超滤率）。
注：平稳透析60min，固定工作状态下血流量和透析液流量（通常设置超滤率0或者10ml/min）,同时从透析器动静脉端抽血，检测肌酐、BNU、β2-MG，计算清除率。
③透析溶质下降率：
透析溶质下降率＝1－(透析后血浓度／透析前血浓度)％。
注：测定下降率时，在透析开始和结束时抽血，停止超滤，血流量先减至100ml/min后，停泵立刻从患者体内抽血。
(8)临床试验记录应准确详尽，包括产品名称及其配套设备、治疗程序、操作方法、使用的药物或试剂、肝素用量、治疗参数（血流量、透析液流量、跨膜压、除水量、治疗时间）的设定、观察指标、取样时间与方式、副反应及处理预案、试验过程实时记录、结束时处理、不良事件及处理措施等相关内容。
(9)副反应及处理预案包括（预计本试验中可能出现的副反应及如何处理）：
①低血压（处理预案）；
②过敏反应（处理预案）；
③发烧、毒血症、菌血症、败血症等（处理预案）；
④溶血（处理预案）；
⑤出血（处理预案）；
⑥空气栓塞（处理预案）；
⑦破膜漏血（处理预案）；
⑧其他意外（处理预案）。
(10)观察指标包括：
①生命体征：血压、脉搏、体温、心率；
②患者一般状态：患者自我感觉、首次使用综合症及体征变化；
③与使用透析器相关的数据变化；
④与透析器功能相关的实验室参数。
2．临床试验报告
(1)临床试验报告应与临床试验方案保持一致。
(2)明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因。
(3)提交疗效评价与安全性评价统计过程中所涉及到的原始数据。
(4)报告所有不良事件发生的时间、原因、后果及与试验用器械的关系，对于所采取的处理措施需予以明确。
（五）产品说明书、标签和包装标识
1．产品标志
产品上的标志至少应有下列信息：
(1)生产厂名称；
(2)产品名称；
(3)产品规格型号或生产厂器件识别代码；
(4)生产批号；
(5)如适用，血液及透析液流向的标识；
(6)最大跨膜压；
(7)有效期；
(8)灭菌方式；
(9)一次性使用的说明。
2．单包装上的标志
可在单包装上或透过单包装看到至少应有下列信息：
(1)生产厂名称及地址。
(2)产品名称。
(3)产品规格型号或生产厂器件识别代码。
(4)生产批号。
(5)无菌和无热原的声明，可有三种可能性。
①整个产品包装为无菌和无热原；
②液体通道（血液和透析液）为无菌和无热原；
③只是血液通道无菌和无热原。
(6)灭菌方式。
(7)有效期。
(8)一次性使用的说明。
(9)应有“使用前请阅读使用说明书”的文字说明。
(10)如适用，应有针对超滤控制装置要求的说明。
3．外包装上的标志
外包装上应至少有下列信息：
(1)生产厂名称及地址；
(2)产品名称，外包装中有产品目录及数量的描述；
(3)产品规格型号或生产厂器件识别代码；
(4)生产批号；
(5)无菌及无热原的声明；
(6)关于处理及贮存的警示及说明；
(7)有效期；
(8)如适用，应有针对超滤控制装置的要求的说明。
4．随机文件
每个外包装至少应提供下列信息：
(1)生产厂名称及地址。
(2)产品名称。
(3)使用说明书。
①随生产厂提供的使用指南（如适用）中关于配套设备的说明；
②体外循环血液管路的连接位置（如适用）及透析管道连接的位置；
③血液透析、血液透析滤过操作步骤中推荐性关于预充、冲洗和终止的说明；
④关于血液流向的说明（如适用）；
⑤典型的连接示意图；
⑥关于抗凝措施和按医嘱的说明；
⑦一些配套设备的细节要求。
(4)注意事项与警告：
①压力限制；
②企业推荐的透析液流速限制（只针对血液透析器和血液透析滤过器）；
③企业推荐的血液流速限制；
④推荐使用前冲洗产品的介绍；
⑤需要专门设备的说明；
⑥已知不良事件一览表；
⑦一般或特殊禁忌一览表，诸如“建议不用于儿科”，“无除气的透析液供应系统不得使用”；
⑧关于器件在低于某些流率或低于某种压力下，及在特定方向（水平、垂直等）使用时，性能会削弱的警告和禁忌。
(5)产品规格型号或生产厂器件识别代码。
(6)无菌及无热原的声明，灭菌方式。
(7)一次性使用的声明。
(8)应包含及指示产品的性能参数。对于新产品，透析器的性能参数应包括有效膜面积，清除率，筛选系数、超滤率、透析液和血液侧压力降和血室容量，性能参数应包括或提及：
①如适用，说明体外测定的结果很可能不同于体内测定的结果，应估计其数值的差异；
②如适用，说明性能会随观察时间的长短而变化；
③用于确定性能特性的各种试验方法。
(9)膜的通用名（如适用）和商品名，膜的通用名应包括膜材料的完整的化学名称。
(10)产品的通用描述。这类信息应包括产品的特有的特征，如滤过液流率需要特殊专门的控制器或透析液中泡沫的副作用。
(11)推荐的与透析液接口或滤过液接口的连接器。
(12)对血液管道接头如何与产品连接在一起应规定型号。
(13)产品中直接或间接与血液接触的结构材料的通用名称。
此外，为全面、完整阐述透析器产品功能结构特性，YY 0466《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号》中的符号也可以采用。
四、名词解释
1.血液透析：将血液引出体外，主要通过透析器半透膜的弥散作用，纠正患者血液中溶质失衡的方法。
２.多中心临床试验：是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。
五、参考文献
1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第276号），2000.1.4
2.《医疗器械注册管理办法》（局令第16号），2004.8.9
3.《医疗器械临床试验规定》（局令第5号），2004.1.17
4.《医疗器械标准管理办法》（试行）（局令第31号），2002.1.4
5.《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（局令第10号），2004.7.8
6.王质刚《血液净化学》，北京科学技术出版社，2003.9
7. YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》
8. Guidance for the Content of Premarket Notifications for Conventional and High Permeability Hemodialyzers

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